过滤器 DOP 检漏法在制药厂干净室检测中的应

过滤器（ HEPA ）普通是指对粒径大于即是 0.3um 粒子的捕集效力在 99.97 ％ 以上的过滤器，凡是作为制药企业干净车间的结尾过滤装配，用以供给干净的氛围。干净室是不是能到达和坚持设想的干净级别在必然水平上与过滤器的机能及其装配有关。因此对干净车间的过滤器停止检漏测试，确保其合适请求，是保障车间干净情况的首要手腕之一。 ,FDA 在无菌药品出产指南中也指出在过滤器装配后应停止检漏测试，以查抄过滤器密封垫、框架及过滤器滤材等处的密封性，对无菌制剂出产车间应按期停止过滤器的检漏尝试。

1 过滤器检漏目标
过滤器自身的过滤效力普通由出产厂家检测，出厂时附有滤器过滤效力报告单和及格证实。对制药企业来说，过滤器检漏是指过滤器及其体系装配后的现场检漏，首要是查抄过滤器滤材中的小针孔和其余破坏，如框架密封、垫圈密封和过滤器构架上的漏缝等。检漏的目标是经由进程查抄过滤器及其与装配框架毗连部位等处的密封性，实时发明过滤器自身及装配中存在的缺
陷，接纳呼应的弥补办法，保障地区的干净度。

2 DOP 检漏法道理
过滤器的检漏凡是接纳 DOP 产生器在滤器下流发尘，操纵光度计（ photometer ） 检测滤器高低游气溶胶浓度来鉴定滤器是不是有泄露。发尘的目标是因过滤器下流尘粒浓度较低，仅用粒子计数器在不发尘的情况下检测，较难发明有泄露，需补充发尘能力较着、轻易地发明泄露。
野生气溶胶 DOP 已有近 40 年汗青， 一段时候以来，因被思疑对人有致癌感化，现常以 DOS （ Dioctylsebaeate 癸二酸二辛脂）亦称 DEHS[di（2-ethylexyl）sebacate] 及 PAO（polyaphaolefin 聚 a 烯烃）等取代，但尝试方式仍称“ DOP 法”。大气尘由于其浓度随地点实时候等变更，偶然较大，偶然较低，普通不必来作为检漏用。 FDA 指出在停止检漏时，选用的气溶胶应合适必然的理化请求，不应操纵会引发微生物污染、形成微生物滋长的气溶胶。
DOP 产生器可分为热产生和冷产生两种，热产生器是操纵蒸发冷凝的道理，被雾化的气溶胶粒子用加热器蒸发，并在特定前提下冷凝成细小液滴，去掉过大和太小的液滴后留下 0.3um 摆布的雾状 DOP 进入风道，粒径散布在 0.1 ～ 0.3um 。冷产生器是指操纵紧缩氛围在液体中鼓气泡，经 laskin 喷管飞溅产生物态的多分离相 DOP 气溶胶，zui大散布粒径在 0.65um 摆布 。在对过滤器停止扫描检漏时，常常操纵冷 DOP.
检测仪器有两种，一种是气溶胶光度计，另外一种是粒子计数器，过滤器检漏中常用的检测仪器是气溶胶光度计（以下简称光度计），是一种前散射线性光度计，它由真空泵、光散射室、光电倍增管、旌旗灯号处置转换器和微处置器等构成。其任务道理是：当气流被真空泵抽至光散射室时，此中的颗粒物资散射光线至光电倍增管。在光电倍增管中，光被转换成电旌旗灯号，此旌旗灯号经缩小和数字化后由微处置器阐发，从而测定散射光的强度。经由进程与参比物资产生的旌旗灯号的对照，能够间接丈量气体中颗粒物资的品德浓度，因此其用处非常普遍。而粒子计数器，它的测试值反应的是气流中粒子个数的浓度 ! 粒 " #$ 并划定粒径规模，其活络度较高，对一切尘源气溶胶合用，挑选余地较大，但在过滤器检漏中较少操纵，两种仪器测试成果难以定量对照。

3 检测方式
肯定过滤器自身及其装配是不是有较着的渗漏，必须在现场对以下几处停止测试：过滤器的滤材；过滤器的滤材与其框架外部的毗连；过滤器框架的密封垫和过滤器组支持框架之间；支持框架和墙壁或顶棚之间。
DOP 检漏的材料、仪器有：尘源（ PAO 溶剂）、气溶胶产生器、气溶胶光度计。
我公司操纵的气溶胶产生器为 ATI TDA -6C . 手持式 Laskin 喷嘴型气溶胶生器，它间接操纵氛围而不须要紧缩气体作为能源。在 20Pa 任务压力下， 气流速率为 50~ 2025 f 3/min 时，可产生 10~100ug/mL 浓度的多分离性亚微米级油尘气溶胶。操纵的气溶胶光度计为 ATI 2H 型光度计，静态丈量规模为 0.00005~120ug/L ，采样流量为 1F 3/min（ 28.3L /min） 。

3.1 在待测 HEPA 下流一侧引入 PAO 气溶胶
对 HVAC 体系中的 HEPA, 为负气溶胶到达 HEPA 时 时的浓度平均，可将气溶胶间接从体系风机的负压一侧引入，如要从风管中引入，则应在距 HEPA 最少 10 倍风管直径处引入，并尽能够削减拐弯（美国情况迷信和手艺学会）。普通情况下，坚持下流气溶胶到达请求浓度，且浓度动摇在必然规模便可。对菠菜全讯论坛 、超净台上的 HEPA ，气溶胶间接从体系风机的负压一侧引入。

3.2 气溶胶光度计初始化、设定 98% 、 0 ％ 参比规范值
根据气溶胶光度计操纵请求停止初始化、设定报警值。将 UPSTREAM 采样管与下流采样口相连，丈量下流气溶胶的浓度。根据气溶胶产生器操纵请求调理产生的气溶胶浓度，使下流气溶胶浓度到达 10~20ug/mL 。

3.3 扫描检漏
卸下 HEPA 的散流板，对全数滤器面、滤器与边框之间、边框与边框之间和边框与静压箱之间的密封停止扫描。扫描时采样头距滤器面约 1 英寸 （约 2.54cm ），扫描速率不跨越 5cm /s 。扫描按直线往返来去地停止，线条间应重
叠。检测进程中，如有报警声（即 %LEAKAGE （泄露率）跨越 0.01% ），标明有泄露。泄露处经用硅胶堵漏或紧固今后再停止扫描巡检。查抄一个过滤器约为 5min 摆布，在测试的进程中，应常常确认下流气溶胶的浓度，注重在检测进程中应带防护面罩和防护眼罩。

4 成果鉴定及处置
过滤器泄露率应小于即是 0.01% 。若 HEPA 在检测进程中， 一切点的 %LEAKAGE （ 泄露率 % ） 都不跨越 0.01% ，则判该 HEPA 及格，如有一处 % 跨越 0.01% ，则判为不及格，并将该点标记出来，需修补或改换。过滤器滤料泄露处许可用胶水修补，可是单个泄露处的面积不能大于总面积的 1% ，全数泄露处的面积不能大于总面积的 5% ，不然必须改换。

5 过滤器检漏周期
FDA 在无菌药品出产指南中倡议对无菌制剂出产车间每半年停止一次检漏，我国在 GMP 查抄指南中倡议凡是一年一次。 ISO14644 对已装配 HEPA 的泄露检测，倡议的zui永劫候距离为 24 个月。 DOP 检漏在 HEPA 装配或改换后都应停止。当情况监测显现氛围品德好转、或当产物无菌尝试不及格、培育基摹拟灌装尝试失利时，都可作为误差查询拜访的一部分停止检漏。需停止检漏尝试的滤器还包含烘干地道和干烤箱所操纵的 HEPA 。

6 题目会商
6.1 过滤器效力与检漏
过滤器过滤效力是指的滤器自身的效力，随履行的规范及测试方式差别而异。以后对过滤器效力的测试方式有： DOP 法，以光度计检测，不如粒子计数法活络，有关规范可见美国 IEST-RP-CC001 ；粒子计数法，以粒子计数器作为检测仪器，操纵单分离或多分离气溶胶，活络度高， 多用于跨越滤器， 相干规范可见 IEST-RP-CC007; zui易穿透粒径法（ MPPS ），接纳粒子计数器作为检 测仪器，操纵的气溶胶同前，此法是欧盟 EN1822 规范所划定，与粒子计数法的区分是，以过滤器zui易穿透的粒径作为测试用粒径；钠焰法，此法接纳火焰光度计，对 NaCL 熄灭的火焰色度作呼应，相干规范见我国“注册送金不限id GB13554 -92 ” ，活络度低， 且NaCl 对微电子产物资量无害，外洋已不必。 对制药企业来说，过滤器检漏首要是现场检漏，经由进程 DOP 法发明滤器自身及运输、装配进程中能够存在的题目。常操纵气溶胶光度计及多发散气溶胶，因其比单分离气溶胶来得经济便利并能知足请求。

6.2 气溶胶光度计与粒子计数器
检测仪器可操纵气溶胶光度计或粒子计数器。粒子计数器检测的是粒子的数目散布，常以“粒 / L ” 单元表现，而光度计检测的是粒子的品德浓度，以“ mg/L ”表现。zui大都目散布的粒子与zui大浓度散布的粒子并不处于统一粒径，由于粒径与分量成三次方的干系，大粒径的粒子在浓度散布中据有较大的比重。因此在检测滤器效力时，操纵粒子计数器和光度计获得的成果会有差别。与粒子计数器比拟，光度计活络度及精度稍差，因此不必来检测 H13 级以上的过滤器及跨越滤器。对制药企业过滤器的现场检漏而言，因光度计操纵便利、检测成果易于鉴定、对泄露检测比拟敏感而获得普遍操纵。

6.3 检漏规范
在检漏成果的鉴定上，差别的规范也有所差别。美国 IEST-RP-CC034 划定 C 、 . D 级过滤器现场检漏透过率 0.3um ，光度计扫描检漏法）为 0.01 。欧盟 EN1822 划定检漏测试只需被测过滤器的部分透过率不跨越划定的部分值便为及格， H13 级过滤器对应的部分透过率为 0.25% ，但要注重这里的透过率因此 0.3um 单分离相 DOP 测试得出的。我国在“干净厂房设想规范 GB50073-2001 及注册送金不限id GB13554 -92 ” 中对已装配过滤器的泄露测试，划定操纵大气尘或别的气溶胶，接纳粒子计数器测得泄露浓度，对过滤器，穿透 率不应大于过滤器出厂及格穿透率的 4 倍。对制药企业 HEPA 的检漏测试，在现实测试中，如有泄露，光度计数值会较着降低，易于鉴定，过滤器泄露率规范定为小于即是 0.01% 并不影响现实泄露的检测。